免疫诊治获益期间，能否为运转基因阴性患者带来新的诊治计谋与念念路？

脑移动是（NSCLC）最常见的移动部位，亦然导致示寂的主要原因，脑移动患者的当然平均生涯时候仅为1～2个月[1]。运转基因阳性NSCLC患者脑移动的发生率约为31%，运转基因阴性患者则为20%傍边[2]。跟着分子靶向药物如酪氨酸激酶扼制剂（TKI）的庸碌垄断，阳性运转基因NSCLC脑移动患者赢得了显赫的生涯获益。可是，针对运转基因阴性NSCLC脑移动患者的诊治妙技仍然匮乏，伏击需要新式诊治决策改善这类患者预后。

跟着免疫诊治期间的开启，免疫靶向药物透顶改变了运转基因阴性NSCLC的诊治阵势[3]，也为运转基因阴性NSCLC脑移动患者带来全新诊治选拔。2022年好意思国临床学会（ASCO）年会上公布了GEMSTONE-302接头的出色遵循[4,5]，暴露PD-L1扼制剂舒格利单抗+化疗一线诊治晚期NSCLC的中位总生涯（OS）杰出2年，长达25.4个月，助力打造生涯新高度。当今，舒格利单抗依然见效在我国获批上市，用于勾搭化疗一线诊治运转基因阴性、移动性NSCLC。“医学界”相配邀请南京医科大学从属肿瘤病院刘雅恬讲明带驾临床彭胀病例共享，并邀请南京医科大学从属肿瘤病院叶劲军讲明对该病例进行精彩点评。

病例简介

➤基本情况

基本信息：男性，79岁。

主诉：体检教导右中肺肿物，接洽肺癌

住院时候：2021年05月26日

眷属史：无雷同恶性肿瘤眷属史

既往史、个东谈主史：不抽烟 ，偶尔饮酒。

CT稽查：右中肺肿物，接洽肺癌可能

援手稽查：全身浅表淋谀媚彩超教导左侧锁骨上窝淋谀媚可见；神经元特异性烯醇化醇(NSE) 23.98↑ng/ml（参考值0.00~16.30），其余未见极端。

PET-CT：患者右中肺癌伴肺门隆突下右侧气管沟移动，骨移动不之外，后行MRI稽查，之外骨移动。

头颅MRI、骨扫描：未见极端。

术前胸部CT：右肺中世外侧段内肿块，最大层面大小约171*180mm。

图1 2021年5月28日CT收尾

手术样貌：VATS右中肺叶切除术伴淋谀媚清扫术。

病理检测：（右中肺）周围型结节型腺癌，中-低分化，腺泡型60%，实体型40%，未及胸膜；10组（1/1），右气管食管沟（1/2）淋谀媚见移动癌；7组（0/3）；2，3，4组（0/3)，11组（0/2），左肺门（0/1）淋谀媚未见移动癌；THC213670: TTF1 (+), NapsinA (+), CDX-2 (-), PAX8 (-), GATA3 (-), ROS-1 (-), PD1 (-), PD-L1 (+80%) (MXR003), Ki-67 (+20)%, ALK (V) - ;Syn (-) ; CgA (-) 。

二代测序（NGS）基因检测：EGFR、ALK、ROS1、MET、KRAS均无突变；p.G12V Exon2突变频率 18.86%；ATM p.Q3000 Exon 63突变频率 15.12%；pMMR，TMB 25.50突变/百万碱基。

会诊：1.右肺恶性肿瘤（浸润性腺癌，pT1bN2M0，IIIA期）

➤诊治经过

图2 2021年7月2日复查胸部CT

援手诊治：于2021-07-13、08-02、08-24、09-14给予“培好意思曲塞0.8 q3w”决策援手化疗4个周期，后按时复查疗效疾病融会（SD）。

2023年1月25日，患者无昭彰诱因下出现头晕，伴双上肢肢体乏力，未予醉心，后出现吐逆，吐逆物为胃现什物。

2023年2月12日头颅CT平扫教导：1，左侧小脑大片状低密度影及脑干左侧小片状稍低密度影，脑梗死可能，提出MR稽查；2，脑内多发腔梗可能。后予对症支撑诊治后好转。

2023年2月21日，确诊脑移动。头颅MRI教导：1，左侧小脑半球占位，勾搭病史，接洽移动可能、伴出血；2，左侧椎动脉上风，右侧椎动脉V4段重度狭小；3，左侧半卵圆中心微出血灶可能。

图3 左侧小脑半球可见272*299mm的脑移动灶

一线诊治：2023-02-22至2023-02-24行6MV的X线给予左侧小脑移动病灶区域（大小2-3cm以内）、PGTV（CTV均匀外放3mm）立体定向放疗（SRS）Dt：24GY/3F/3D

2023-03-08、03-30、04-24给予“舒格利单抗1200mg q3w”免疫诊治3周期。

2023年5月15日，诊治昭彰灵验，左侧小脑半球脑移动灶减轻至105*111mm。

图4 2023年5月15日左侧小脑半球脑移动灶减轻

2023-05-15、2023-06-14、2023-07-10、2023-07-31给予舒格利单抗 1200mg d1 q3W免疫看护诊治4个周期。2023年8月4日，脑移动进一步减轻至92*69mm。

图5 2023年8月4日脑病灶影像收尾

2023-08-21、2023-09-25、2023-10-16、2023-11-27给予舒格利单抗 1200mg d1 q3W免疫看护诊治4个周期。2023年11月27日，脑移动进一步减轻至83*65mm，疗效评估为部分缓解（PR）。

图6 2023年11月27日脑病灶影像收尾

病历回归

图7 患者诊治病程

安全性：舒格利单抗诊治期间未见昭彰不良反映（如：发烧、恶心、吐逆等）。

病例点评

■ 叶劲军讲明：NSCLC老年患者术后出现脑部进展，接收舒格利单抗免疫诊治+放疗，见效达到部分缓解并恒久看护

脑移动是NSCLC患者的常见并发症和导致患者示寂的主要原因，约19%的患者在初诊即伴有脑移动，20%～40%的患者在疾病进展中出现脑移动。本例患者很不悠闲在术后出现脑移动进展和较严重的临床症状，皇冠打水所幸通过舒格利单抗免疫诊治达到恒久缓解。

比年来，以举止性示寂受体1（PD-1）/ PD-L1扼制剂为代表的I-O诊治异军突起，一系列临床稽查确证了免疫稽查点扼制剂（ICIs）对NSCLC的诊治效果，当今亦有小鸿沟的临床接头教导免疫诊治可为部分运转基因突变阴性的NSCLC脑移动患者带来福音。

恒久以来，东谈主们大量觉得核心神经系统（CNS）是免疫拒绝的。这一不雅点与血脑樊篱（BBB）密切关系，该樊篱截止了外部物资的插足，同期CNS内清寒传统的淋巴引流系统，使得对外来组织的扼杀反映受到截止。可是，如今对于大脑的免疫特权的主张正在阅历再行界说的历程。最新接头标明，在核心神经系统中存在功能性淋巴管，况兼核心神经内存在各式类型的抗原呈递细胞（APC），包括小胶质细胞、巨噬细胞和星形胶质细胞。面前依然明确，CNS并非与活化的T细胞都备拒绝，活化的T淋巴细胞不错解放梭巡这些区域，同期CNS抗原不错在局部或通过颈部淋谀媚引流的样貌呈现。这一新的意志为咱们提供了对核心神经系统免疫特权的全新视角，同期也意味着ICIs对于NSCLC脑移动患者有其特有的疗效机制。

GEMSTONE-302接头是一项旨在评估舒格利单抗勾搭含铂化疗对比抚慰剂勾搭含铂化疗一线诊治运转基因阴性NSCLC疗效和安全性的III期立时对照注册临床接头[2-3]。与既往的免疫关系临床接头议论不同，GEMSTONE-302接头同期纳入鳞癌与非鳞癌的患者，其中鳞癌患者占40%，且以亚洲东谈主群为主。最新的OS数据暴露，舒格利单抗勾搭化疗组的中位OS为25.4个月，而抚慰剂勾搭化疗组为16.9 个月（HR=0.65），2 年OS 率为 51.7% vs 35.6%。舒格利单抗见效地将患者的无进展生涯期（PFS）获益调动为OS获益，打造免疫诊治OS新高，且安全性和耐受性细密。值得忽闪的是，舒格利单抗勾搭化疗组亦能改善脑移动患者的OS获益，OS的HR 值为0.45，示寂风险镌汰55%，给患者带来了期许。

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值得忽闪的是，舒格利单抗领有样本量最多的亚洲东谈主群数据，且HR值最低，PFS最长，为国内晚期NSCLC患者带来了有劲选拔。此外，在一众探索免疫勾搭化疗一线诊治NSCLC脑移动的关系接头中，GEMSTONE-302接头的PFS数据也展现出上风，PFS HR数值更低（非头怨家接头，请勿径直比拟）。

图8 舒格利单抗勾搭化疗一线诊治的PFS数据上风（非头怨家接头，请勿径直比拟）

舒格利单抗不仅在诊治脑移动方面发扬出细密效果，还显裸露驻扎新发脑移动病灶的技艺。勾搭放疗诊治非小细胞肺癌（NSCLC）患者的脑转片时，舒格利单抗与放疗的勾搭垄断也展现出显赫的协同效应，大要灵验恒久纪律脑移动病灶的发展，GEMSTONE-302接头收尾暴露，基线伴脑移动患者接收舒格利单抗勾搭化疗，脑部新发病灶的发生率仅10%，相较于抚慰剂勾搭化疗组耕作了15.3%。这一诊治计谋为脑移动NSCLC患者带来了新的但愿，为提高诊治效果和蔓延患者生涯时候提供了要紧的临床引导。

图9 舒格利单抗勾搭化疗一线诊治对于减少颅内新发病灶 的疗效

对于运转基因阴性的晚期NSCLC，舒格利单抗+化疗是同类中的“优选”，并赢得了国内同业的一致招供。在将来，针对脑移动晚期NSCLC的免疫诊治仍有很多探索的地点，包括免疫诊治与其他诊治决策的协同作用，不同免疫诊治药物对脑移动的疗效，获益东谈主群的筛选等，都值得咱们进一步探讨。

巨匠简介

刘雅恬 讲明

南京医科大学从属肿瘤病院/江苏省肿瘤病院 放疗科

副主任大夫，医学博士

南京医科大学副讲明，硕士接头生导师

江苏省辐照诊治专科质料纪律中心通告

江苏省医学会辐照诊治学分会责任通告

中国老年学和老年医学学会肿瘤康复分会食管癌专委会委员

江苏省肿瘤专科质控中心肺癌质控巨匠委员会委员

江苏省肿瘤专科质控中心食管癌质控巨匠委员会委员兼放疗学组通告

江苏省肿瘤专科质控中心乳腺癌质控巨匠委员会放疗学组通告

江苏省高等学校医药训诫接头会医学东谈主文教悔训诫专委会理事

主抓江苏省当然科学基金后生名堂、江苏省卫生健康委员会面上名堂、江苏省协同改动中心课题各一项

江苏省卫生健康委员会新期间引进奖二等奖一项

发表论文二十余篇，其中SCI论文近十篇，参编参译著述两本

巨匠简介

叶劲军 讲明

江苏省肿瘤病院/南京医科大学从属肿瘤病院放疗科

南京医科大学副讲明，硕导；医学博士,主任大夫

江苏省抗癌协会肿瘤精确诊治专科委员会 副主任委员

中国抗癌协会外洋医疗不异分会 常委

中国大夫协会辐照诊治大夫分会食管癌放疗学组 委员

中国抗癌协会肺癌专科委员会放疗学组 委员

中国抗癌协会纵膈肿瘤专科委员会 专科会员

中国接头型病院学会分子肿瘤与免疫诊治专科委员会 常委

江苏省第一届大夫学会辐照诊治大夫分会 委员

江苏省“改动东谈主才团队名堂”核心成员；江苏省“六大东谈主才岑岭”高等次东谈主才培养对象；江苏省“333工程”东谈主才培养对象；

江苏省科教强卫工程“后生医学东谈主才”

以第一或通信在Lancet子刊eClinicalMedicine；JAMA Netw Open,Frontiers in immunology,JCO等杂志发表SCI论文30篇；主抓课题8项；

江苏省抗癌协会科技跳跃奖：2等奖1项(第一)，3等奖1项(第三)

江苏省卫健委新期间引进2等奖1项（第二）

专科：胸部肿瘤放化疗、靶向、免疫诊治

参考文件：

[1]中国大夫协会肿瘤大夫分会, 中国医疗保健外洋不异促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑移动中国诊治指南(2021年版) [J] . 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3) : 269-281. DOI: 10.3760/cma.j.cn112152-20210104-00009.

[2]Iuchi T, Shingyoji M, Itakura M, et al. Frequency of brain metastases in non-small-cell lung cancer, and their association with epidermal growth factor receptor mutations. Int J Clin Oncol. 2015;20(4):674–679. doi: 10.1007/s10147-014-0760-9.

[3]Grant MJ, et al. Selecting the optimal immunotherapy regimen in driver-negative metastatic NSCLC. Nat Rev Clin Oncol. 2021;18(10):625-644.

[4]Zhou C, Wang Z, Sun Y,et al. Sugemalimab versus placebo, in combination with platinum-based chemotherapy, as first-line treatment of metastatic non-small-cell lung cancer (GEMSTONE-302): interim and final analyses of a double-blind, randomised, phase 3 clinical trial. Lancet Oncol. 2022 Feb;23(2):220-233.

[5]Zhou C, et al. A Protocol Pre-specified Interim Overall Survival (OS) Analysis of GEMSTONE-302: A Phase 3 Study of Sugemalimab versus Placebo plus Platinum-based Chemotherapy (Chemo) as First-line (1L) Treatment for Patients with Metastatic Non-small Cell Lung Cancer. 2022 ASCO. Poster 9027.

* 此文仅用于向医学东谈主士提供科学信息，不代表本平台不雅点